Коплавікс таб. 75мг/75мг №28 (7х4)

КОПЛАВІКС^®

(COPLAVIX)

Склад:

діючі речовини: клопідогрель, кислота ацетилсаліцилова;

допоміжні речовини:  

шар клопідогрелю: маніт (Е 421), макрогол 6000, целюлоза мікрокристалічна (з низьким вмістом води, 90 мкм), гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, олія рицинова гідрогенізована;

шар кислоти ацетилсаліцилової: крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кислота стеаринова, целюлоза мікрокристалічна (з низьким вмістом води, 90 мкм), кремнію діоксид колоїдний безводний;

оболонка: опадри жовтий 32К22174:  лактози  моногідрат,  гіпромелоза,  титану  діоксид  (Е 171), триацетин, заліза оксид жовтий (Е 172);

поліровка: віск карнаубський;

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: злегка випуклі овальні таблетки жовтого кольору, вкриті оболонкою, з гравіюванням «С75»  з одного боку та «А75» – з іншого.

Фармакотерапевтична група. Інгібітори агрегації тромбоцитів, за винятком гепарину.  Код АТХ В01А С30.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Клопідогрель належить до проліків, один з його метаболітів є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який інгібує агрегацію тромбоцитів, повинен відбутися метаболізм клопідогрелю за допомогою ферментів системи цитохрому CYP450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно інгібує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором Р2Y₁₂ на поверхні тромбоциту та подальшу активацію комплексу глікопротеїну ІІb/ІІІа під дією АДФ, завдяки чому пригнічується агрегація тромбоцитів. Завдяки необоротному характеру зв’язування тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються під його дією протягом всього свого життя (приблизно 7-10 днів), нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, яку викликають інші, крім АДФ, агоністи, також інгібується шляхом блокування ампліфікації активації тромбоцитів за допомогою АДФ, що вивільняється.

Оскільки активний метаболіт утворюється за допомогою ферментів системи цитохрому CYP450, а деякі з них є поліморфними або пригнічуються іншими лікарськими засобами, не у всіх пацієнтів відбувається відповідне пригнічення тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти. Повторне застосування клопідогрелю в дозі 75 мг  на добу значною мірою пригнічувало АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів з першого дня застосування; такий ефект поступово збільшувався і виходив на постійний рівень з досягненням рівноважного стану на 3-7-й день. У рівноважному стані середній рівень пригнічення тромбоцитів, що спостерігався на тлі дози 75 мг на добу, становив від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово поверталися до вихідного рівня загалом протягом 5 днів.

Ацетилсаліцилова кислота пригнічує агрегацію тромбоцитів шляхом необоротного пригнічення простагландинів циклооксигенази і, таким чином, пригнічує утворення тромбоксану А₂, який викликає агрегацію тромбоцитів та вазоконстрикцію. Цей ефект триває протягом усього життя тромбоцитів.

Фармакокінетика.

Клопідогрель.

Всмоктування. Після одноразового та повторного прийому перорально дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Середня пікова концентрація клопідогрелю в незміненій формі у плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після одноразового прийому перорально дози 75 мг) досягається приблизно через 45 хвилин  після прийому. Абсорбція  становить  не менше 50 % згідно з кількістю метаболітів клопідогрелю, що виділяються із сечею.

Розподіл. In vitro клопідогрель та основний циркулюючий (неактивний) метаболіт оборотно зв’язуються з протеїнами плазми крові людини (98 % та 94 % відповідно). Зв’язок є ненасичуваним іn vitro в широкому діапазоні концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель активно метаболізується в печінці. In vitro та in vivo метаболізм клопідогрелю відбувається двома основними метаболічним шляхами: один – за допомогою естерази з подальшим гідролізом у неактивний метаболіт, який є похідним карбоксильної кислоти (85 % циркулюючих метаболітів), інший – за допомогою різних цитохромів Р450. Спочатку в ході метаболізму клопідогрелю утворюється проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю формується активний метаболіт, тіольна похідна клопідогрелю. In vitro цей метаболічний шлях проходження опосередкований ізоферментами CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 та CYP2В6. Активний тіольний метаболіт, який було виділено in vitro, швидко та необоротно зв’язується з тромбоцитарними рецепторами, подавляючи таким чином агрегацію тромбоцитів.

Після однократного прийому клопідогрелю у навантажувальній дозі 300 мг показник C_max активного метаболіту удвічі вищий, ніж після прийому препарату у підтримуючій дозі    75 мг протягом 4 днів. C_max досягається через приблизно 30-60 хвилин після прийому препарату.

Виведення. Протягом 120 годин після перорального прийому людиною ¹⁴С-міченого клопідогрелю приблизно 50 % виділялось із сечею и приблизно 46 % – з калом. Після одноразового прийому дози 75 мг перорально період напіввиведення становив приблизно 6 годин. Період  напіввиведення  основного  циркулюючого  (неактивного)   метаболіту  становив  8 годин після одноразового або повторного прийому.

Фармакогенетика. Клопідогрель активують декілька поліморфних ізоферментів CYP450. CYP2С19 бере участь в утворені як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. За даними кількісного визначення агрегації тромбоцитів ex vivo фармакокінетичні показники та антитромботична дія активного метаболіту клопідогрелю відрізняються відповідно до генотипу CYP2С19. CYP2С19* 1 алель відповідає повністю функціональному метаболізму, тоді як алелі CYP2С19*2 та CYP2С19*3 відповідають зниженому метаболізму. На рахунок алелей CYP2С19*2 та CYP2С19*3 відносять 85 % алелей зниженої функції у жителів Кавказу та 99 % - в уродженців  Азії. До інших алелей, пов’язаних зі зниженим метаболізмом, належать CYP2С19*4, *5, *6, *7 та *8, але в загальній популяції вони зустрічаються менш часто. Інформацію про розповсюдженість фенотипів та генотипів CYP2С19, що зустрічаються часто, за опублікованими даними наведено в таблиці нижче.

Розповсюдженість фенотипів та генотипів CYP2С19

На сьогодні вплив генотипу CYP2С19 на фармакокінетику активного метаболіту клопідогрелю вивчався у 277 пацієнтів у ході 7 опублікованих досліджень. Знижений CYP2С19-опосередкований метаболізм у пацієнтів з помірним або вираженим зниженням метаболізму призводив до зменшення С_max та AUC активного метаболіту на 30-50 % після навантажувальних доз 300 мг або 600 мг та підтримуючої дози 75 мг. Знижена активність активного метаболіту призводить до слабшого пригнічення тромбоцитів або до більшої залишкової реактивності тромбоцитів. На сьогодні в ході 21 опублікованого дослідження за участю 4520 пацієнтів знижена антитромбоцитарна реакція на клопідогрель спостерігалась у пацієнтів з помірним або вираженим зниженням метаболізму. Відносна різниця в антитромбоцитарній реакції на дію препарату між групами, розподіленими за генотипом, коливалась у різних дослідженнях залежно від методу, який використовувався для оцінки реакції, але зазвичай перевищувала 30 %.

Взаємозв’язок між генотипом CYP2С19 та результатом застосування клопідогрелю визначався за допомогою 2 вторинних аналізів даних клінічних випробувань (субдослідження CLARITY [n=465] та TRITON-TIMI 38 [n=1477]) та в 5 когортних дослідженнях (суммарне n=6489). У дослідженні CLARITY та одному з когортних досліджень (n=765; Trenk) кількість серцево-судинних захворювань не залежала значною мірою від генотипу. У дослідженні TRITON-TIMI 38 та 3 когортних дослідженнях (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti) середу пацієнтів з погіршенням метаболічного статусу (комбіновано помірне та виражене) кількість серцево-судинних захворювань (інфаркт міокарда, інсульт, у т.ч. з літальним наслідком) або випадків тромбозу стента була більшою порівняно з відповідними показниками у пацієнтів з екстенсивним метаболізмом.

Проведення фармакогенетичних тестів може допомогти у визначенні генотипів, від яких залежить варіативність активності CYP2С19.

Можуть існувати генетичні варіанти інших ізоферментів CYP450, що впливають на здатність утворювати активний метаболіт клопідогрелю.

Особливі групи пацієнтів. Відомості щодо фармакокінетичних параметрів активного метаболіту клопідогрелю в цих групах пацієнтів відсутні.

Ниркова недостатність. Після повторного прийому клопідогрелю в дозі 75 мг на добу пацієнтами з тяжким нирковим захворюванням (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було меншим (25 %), ніж у здорових добровольців, однак подовження часу кровотечі було аналогічним з часом кровотечі, що спостерігався у здорових добровольців, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. До того ж клінічна переносимість була задовільною в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після повторного прийому клопідогрелю в дозі 75 мг на добу протягом 10 днів пацієнтами з тяжкою печінковою недостатністю пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було аналогічним з тим, що спостерігався у здорових добровольців. Середнє збільшення часу кровотечі в двох групах також було аналогічним.

Расова приналежність. Переважання алелей CYP2С19, які призводять до помірного або вираженого зниження CYP2С19-опосередкованого метаболізму, залежить від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). В літературі є обмежені дані щодо пацієнтів азійського походження, які дають можливість оцінити клінічне значення визначення генотипу CYP2С19 для клінічних наслідків лікування.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК).

Абсорбція. АСК, що входить до складу препарату Коплавікс^®, після абсорбції шляхом гідролізу перетворюється на саліцилову кислоту. Піковий рівень саліцилової кислоти в плазмі крові досягається протягом 1 години після прийому. Таким чином, рівень АСК в плазмі крові знаходиться поза межею визначення через 1,5-3 години після прийому препарату.

Розподіл. АСК погано зв’язується з білками плазми, вона має низький рівень розподілу  (10 л). Її метаболіт, саліцилова кислота, швидко зв’язується з білками плазми, але зв’язування залежить від концентрації (нелінійне). При низьких концентраціях            (<100 мкг/мл) приблизно 90 % саліцилової кислоти зв’язується з альбуміном. Саліцилова кислота легко проникає в усі тканини та рідини організму, в тому числі центральну нервову систему, грудне молоко, тканини плода.

Метаболізм та виведення. АСК, що входить до складу препарату Коплавікс^®,  швидко перетворюється шляхом гідролізу в саліцилову кислоту, період напіввиведення якої у разі доз АСК 75-100 мг становить 0,3-0,4 години. Саліцилова кислота здебільшого кон’югує в печінці, де утворюється саліцилуринова кислота, феноловий глюкуронід, ациловий глюкуронід, ряд вторинних метаболітів. Період плазмового напіввиведення саліцилової кислоти в препараті Коплавікс^® становить приблизно 2 години. Метаболізм саліцилатів є насиченим, загальний кліренс організму знижується у разі високих сироваткових концентрацій через обмежену здатність печінки утворювати як саліцилуринову кислоту, так і феноловий глюкуронід. У разі застосування токсичних доз (10-20 г) період напіввиведення з плазми може перевищувати 20 годин. У разі застосування високих доз АСК виведення саліцилової кислоти підпорядковується кінетиці нульового порядку (тобто швидкість виведення є постійною відносно концентрації в плазмі крові), при цьому фактичний період напіввиведення становить 6 годин і більше. Ниркова екскреція незміненої активної речовини залежить від рН сечі. Оскільки значення рН сечі перевищує 6,5, нирковий кліренс вільного саліцилату збільшується з 5 до 80 %. Після прийому терапевтичних доз приблизно 10 % спостерігається в сечі у формі саліцилової кислоти,   75 % у формі саліцилуринової кислоти, 10 % у формі фенолового та 5 % у формі ацилового глюкуроніду саліцилової кислоти.

З огляду на фармакокінетичні та метаболічні характеристики обох сполук виникнення клінічно значимої ФК взаємодії малоймовірне.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика атеротромботичних ускладнень у дорослих, які  вже приймають клопідогрель та ацетилсаліцилову кислоту (АСК). Для продовження терапії у разі:

-       гострого коронарного синдрому без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ), у тому числі у хворих, яким було проведено стентування під час черезшкірного коронарного втручання;

-       гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у хворих, які отримують медикаментозне лікування, та за можливості проведення тромболізису.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або будь-якої допоміжної речовини.

Тяжка печінкова недостатність.

Гостра патологічна кровотеча, така як кровотеча з пептичної виразки або внутрішньочерепний крововилив.

Підвищена чутливість до нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), бронхіальна  астма, риніт, назальні поліпи. Пацієнти з існуючим мастоцитозом, у яких застосування ацетилсаліцилової кислоти може викликати тяжкі реакції гіперчутливості (включаючи циркуляторний шок з припливами крові, артеріальну гіпотензію, тахікардію і блювання).

Тяжка ниркова недостатність.

Гострі пептичні виразки.

Геморагічний діатез.

Серцева недостатність тяжкого ступеня.

Одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти та метотрексату в дозах                      15 мг/тиждень і більше (у зв’язку з підвищенням гематологічної токсичності метотрексату – відбувається зниження ниркового кліренсу метотрексату протизапальними агентами і витіснення саліцилатами метотрексату зі зв’язку з протеїнами плазми).

ІІІ триместр вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, що пов’язані з ризиком кровотеч. Існує підвищений ризик кровотечі через потенційний адитивний синергізм. Одночасне застосування лікарських засобів, пов'язаних з ризиком кровотечі слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти. Не рекомендується сумісне застосування препарату Коплавікс^® з пероральними антикоагулянтами, оскільки це може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ  «Особливості застосування»). Хоча призначення клопідогрелю у дозі  75 мг/добу у пацієнтів, які отримували довгострокову терапію варфарином, не змінювало фармакокінетику S-варфарину або міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), одночасне застосування клопідогрелю і варфарину збільшує ризик виникнення кровотеч через незалежні ефекти цих препаратів на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/ІІІа. Препарат Коплавікс^® слід застосовувати з обережністю хворим, які одночасно приймають інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/ІІІа (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепарин. Одночасне застосування гепарину не впливає на пригнічувальну дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Між препаратом Коплавікс^® та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, що може підвищувати ризик розвитку кровотеч. Отже, сумісне застосування вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).