Белара таб. 2мг/0.03мг №21

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
  БЕЛАРА^®
(BELARA^®)

Склад:

діючі речовини:  1 таблетка,  вкрита  плівковою  оболонкою,  містить: хлормадинону ацетату 2 мг, етинілестрадіолу 0,03 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон К-30, магнію стеарат,  гіпромелоза, поліетиленгліколь (макрогол 6000), пропіленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Ядро білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Гормональні контрацептиви для системного застосування. Прогестагени та естрогени, фіксовані комбінації. Код АТХ G03A А15.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Безперервне застосування препарату Белара^® протягом 21 дня пригнічує секрецію фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ) гіпофізом і, як наслідок, пригнічує овуляцію. Спостерігається проліферація ендометрія і його секреторна трансформація. Також змінюється консистенція цервікального слизу. Це ускладнює проходження сперматозоїдів через цервікальний канал і призводить до порушення їх рухливості.

Мінімальна доза хлормадинону ацетату, що забезпечує повне пригнічення овуляції, становить 1,7 мг. Доза, необхідна для трансформації ендометрія, становить 25 мг на цикл.

Хлормадинону ацетат є прогестогеном з антиандрогенними властивостями. Механізм його дії заснований на здатності заміщати андрогени на специфічних рецепторах.

Клінічна ефективність

У ході клінічних досліджень, у яких застосування препарату Белара^® тестували з участю 1655 жінок протягом 2 років  на  прикладі   більше   22000  циклів,   було  зареєстровано 12 вагітностей. 7 жінок у період запліднення яйцеклітини робили помилки у прийомі препарату, страждали супутніми захворюваннями, що супроводжувалися нудотою або блюванням, або одночасно приймали лікарські препарати, що знижують контрацептивний ефект гормональних засобів.

Фармакокінетика.

Хлормадинону ацетат (ХМА)

Всмоктування

Після прийому всередину ХМА швидко і практично повністю всмоктується. Системна біодоступність ХМА висока, оскільки він не піддається первинному метаболізму у печінці. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1-2 години.

Розподіл

Понад 95 % ХМА зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. ХМА не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони або з глобуліном, який зв’язує кортизол. ХМА накопичується переважно у жировій тканині.

Біотрансформація

Різні процеси відновлення, окислення і зв’язування з глюкуронідами і сульфатами призводять до утворення безлічі метаболітів. Основними метаболітами у плазмі крові є   3α- та 3β-гідрокси-ХМА з періодом напіввиведення, що істотно не відрізняється від неметаболізованого ХМА. 3-гідрокси-метаболіти мають антиандрогенну активність, схожу з активністю самого ХМА. У сечі метаболіти містяться в основному у формі кон’югатів. Після ферментативного розщеплення основним метаболітом стає 2α-гідрокси- ХМА, також утворюються 3-гідроксиметаболіти і дигідроксиметаболіти.

Виведення

Середній період напіввиведення ХМА з плазми крові становить приблизно 34 години (після одноразової дози) і близько 36-39 годин (після багаторазового застосування). Після перорального застосування ХМА та його метаболіти виводяться у приблизно рівних кількостях як через нирки, так і через кишечник.

Етинілестрадіол (ЕЕ)

Всмоктування

ЕЕ швидко і практично повністю всмоктується після прийому всередину, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 1,5 години. Внаслідок пресистемного зв’язування та метаболізму у печінці абсолютна біодоступність становить лише близько  40 % і схильна до сильної індивідуальної варіабельності (20-65 %).

Розподіл

Наявні в літературі відомості про концентрацію ЕЕ у плазмі крові сильно варіюють. Близько 98 % етинілестрадіолу зв’язується з білками плазми крові, практично винятково з альбуміном.

Біотрансформація

Як і природні естрогени, ЕЕ біотрансформується через гідроксилювання ароматичного кільця (медіатором є система цитохрому Р450). Основним метаболітом є 2-гідрокси-ЕЕ, який трансформується до інших метаболітів і кон’югатів. Етинілестрадіол піддається пресистемному зв’язуванню як у слизовій оболонці тонкого кишечнику, так і в печінці. У сечі знаходять в основному глюкуроніди, а в жовчі і плазмі крові − сульфати.

Виведення

Середній період напіввиведення ЕЕ з плазми крові становить приблизно 12-14 годин. ЕЕ виводиться нирками і через кишечник у співвідношенні 2:3. Сульфат ЕЕ, виведений з жовчю після гідролізу кишковими бактеріями, піддається печінково-кишковій рециркуляції.

Дані доклінічних досліджень безпеки

Естрогени мають низьку гостру токсичність. Внаслідок виражених відмінностей між видами експериментальних тварин, а також відмінностей, що існують між тваринами і людиною, результати дослідження естрогенів на тваринах мають обмежену прогностичну цінність для людини. Етинілестрадіол є синтетичним естрогеном, який часто використовують у пероральних контрацептивах. Лабораторні дослідження на тваринах показали, що навіть у відносно низьких дозах ця речовина володіє ембріолетальною дією; у плода чоловічої статі спостерігалися аномалії розвитку органів сечостатевої системи та ознаки фемінізації. Ці ефекти розглядаються як видоспецифічні.

Було виявлено, що хлормадинону ацетат має ембріолетальну дію при введенні кроликам, щурам і мишам. Більш того, тератогенна дія спостерігалася при введенні ембріотоксичних доз кроликам і найнижчих досліджуваних доз (1 мг/кг/добу) − мишам. Значущість отриманих даних щодо застосування препарату людиною невстановлена.

У ході загальноприйнятих доклінічних досліджень безпеки, які вивчали хронічну токсичність, генотоксичність та онкогенний потенціал препарату, не було виявлено особливих ризиків для людини, за винятком тих, що вже описані в інших розділах інструкції для медичного застосування препарату.

Клінічні характеристики.

Показання. Гормональна контрацепція.

Перед призначенням препарату Белара^® слід оцінити наявність у жінки індивідуальних факторів  ризику, особливо які стосуються ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ), а також порівняти ризик ВТЕ при прийомі препарату з ризиком при прийомі інших комбінованих гормональних контрацептивів (КГК) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Протипоказання. КГК не можна застосовувати при наявності захворювань, зазначених нижче. При виникненні одного з таких станів на тлі прийому препарату Белара^® слід негайно припинити прийом препарату.

·        Втрата контролю над цукровим діабетом.

·        Неконтрольована артеріальна гіпертензія або значне підвищення артеріального тиску (значення, що постійно перевищують 140/90 мм рт.ст.).

·        Наявність або ризик виникнення венозної тромбоемболії:

−       наявна венозна тромбоемболія (на антикоагулянтах) або посилання  в історії хвороби (наприклад тромбоз глибоких вен (ТГВ), тромбоемболія легеневої артерії);

−       відома спадкова або набута схильність до розвитку ВТЕ, такі як  резистентність до активованого протеїну С (включаючи лейденівську мутацію V фактора), дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;

−       великі оперативні втручання  з довготривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);

−       високий ризик  венозної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

·        Наявність або ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (АТЕ):

−       наявна  артеріальна тромбоемболія або посилання  в історії хвороби (наприклад інфаркт міокарда) або продромальні стани (стенокардія);

−       цереброваскулярні захворювання − наявний або в анамнезу інсульт або продромальні стани (транзиторна ішемічна атака (ТІА));

−       відома спадкова або набута схильність до розвитку АТЕ, такі як гіпергомоцистеїнемія, антитіла до фосфоліпідів (антитіла до антикардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт);

−       мігрень в анамнезі з вогнищевою  неврологічною симптоматикою;

−       високий ризик  артеріальної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або наявних факторів ризику, таких як  цукровий діабет, що супроводжується судинними ускладненнями;  тяжка артеріальна гіпертензія, тяжка дисліпопротеїнемія.

·         Гепатит, жовтяниця, порушення функції печінки до нормалізації показників функції печінки.

·         Генералізований свербіж, холестаз, зокрема під час попередньої вагітності або терапії естрогенами.

·         Синдром Дубіна-Джонсона, синдром Ротора, порушення виділення жовчі.

·         Пухлини печінки в анамнезі або існуючі.

·         Сильний біль в епігастрії, збільшення печінки або симптоми внутрішньочеревної кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).

·         Порфірія, що виникла вперше або рецидивуюча (всі три форми, особливо набута порфірія).

·         Злоякісні гормонозалежні пухлини в анамнезі або існуючі, наприклад пухлини молочних залоз або матки.

·         Тяжкі порушення обміну ліпідів.

·         Панкреатит в анамнезі або поточний, що супроводжується тяжкою гіпертригліцеридемією.

·         Симптоми мігрені, які виникли вперше, а також частіший і надзвичайно сильний головний біль.

·         Гострі сенсорні розлади,  наприклад порушення зору або слуху.

·         Рухові порушення (зокрема парези).

·         Посилення епілептичних нападів.

·         Важка депресія.

·         Отосклероз, що прогресував протягом попередніх вагітностей.

·         Аменорея нез’ясованої етіології.

·         Гіперплазія ендометрія.

·         Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.

·         Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого іншого компонента препарату.

·         Протипоказанням є наявність одного серйозного або декількох факторів ризику розвитку тромбозу вен або артерій (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарат Белара^® протипоказаний для одночасного застосування з лікарськими препаратами, які містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір і дасабувір (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Примітка: слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/ паритапревір/ритонавір і дасабувір, з рибавірином або без нього, може збільшити ризик підвищення АЛТ (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Тому пацієнткам, які приймають Белара^®, слід перейти на альтернативний метод контрацепції (наприклад, на контрацептивні препарати, що містять тільки прогестаген або негормональні методи) до початку терапії вищевказаними комбінованими препаратами. Прийом лікарського засобу Белара^® можна відновити через 2 тижні після завершення терапії.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на  Белара^®

Можлива взаємодія з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти, в результаті чого може збільшуватися кліренс статевих гормонів, що, у свою чергу, призведе до «проривної» кровотечі і/або втрати ефективності контрацептиву.

Терапія

Індукція ферментів може спостерігатися вже через кілька днів прийому. Максимальна індукція ферментів зазвичай спостерігається протягом декількох тижнів. Після відміни препарату індукція ферментів може зберігатися до 4 тижнів.

Короткострокове лікування

Жінки, які приймають лікарські засоби, що індукують ферменти, мають тимчасово використовувати бар’єрний метод або інший метод контрацепції додатково до КПК. Бар’єрний метод контрацепції слід використовувати протягом усього періоду лікування відповідним препаратом і ще протягом 28 днів після припинення його скасування.

Якщо терапія препаратом − індуктором розпочинається у період застосування останніх таблеток КПК з поточної упаковки, то прийом таблеток з наступної упаковки КПК слід розпочати одразу після закінчення таблеток у попередній упаковці, не роблячи перерву в прийомі таблеток.

Довгострокове лікування

Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами, що індукують ферменти печінки, рекомендується бар’єрний або інший відповідний негормональний метод контрацепції.

Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими науковими даними.

Діючі речовини, що збільшують кліренс КПК (зниження ефективності КПК через індукцію ферментів), наприклад: барбітурати, бозентан, карбамазепін, фенітоїн, примідон, рифампіцин, рифабутин і препарат для лікування ВІЛ ритонавір, невірапін і ефавіренз і, можливо, також фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат і препарати, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

Наступні лікарські засоби/діючі речовини можуть зменшити концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові:

-         всі лікарські засоби, які посилюють моторику шлунково-кишкового тракту (наприклад метоклопрамід) або порушують абсорбцію (наприклад активоване вугілля).

Діючі речовини з непостійним впливом на кліренс КПК

При одночасному застосуванні з КПК багато комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ і ненуклеозидних інгібіторів зворотної  транскриптази, в тому числі комбінації з інгібіторами протеази вірусу гепатиту C, можуть збільшувати або зменшувати концентрацію естрогенів або прогестинів у плазмі крові. Сукупний вплив таких змін може бути клінічно значущим у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС. При наявності будь-яких сумнівів жінкам додатково слід використовувати бар’єрний метод контрацепції при терапії інгібіторами протеази або інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази.

Наступні лікарські засоби/діючі речовини можуть підвищувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові:

-         діючі речовини, що пригнічують сульфатування етинілестрадіолу у стінці кишечнику, наприклад, аскорбінова кислота або парацетамол;

-         аторвастатин (збільшує AUC етинілестрадіолу на 20 %);

-         діючі речовини, що пригнічують активність печінкових ферментів, такі як протигрибкові засоби, що є похідними імідазолу (наприклад флуконазол), індинавір або тролеандоміцин.

Вплив препарату Белара^® на інші лікарські засоби:

-         пригнічувати активність ферментів печінки і, відповідно, підвищувати концентрацію в сироватці крові таких діючих речовин як діазепам (та інших бензодіазепінів, метаболізм яких здійснюється за допомогою гідроксилювання), циклоспорин, теофілін і преднізолон;

-       індукувати глюкуронідацію в печінці і відповідно знижувати концентрацію в сироватці крові таких речовин як ламотриджин, клофібрат, парацетамол, морфін і лоразепам.

Може змінитися потреба в інсуліні і пероральних протидіабетичних засобах, оскільки препарат впливає на толерантність до глюкози (див. розділ «Особливості застосування»).

Це також може відноситися до лікарських препаратів, які застосовували в останній час.

Слід вивчити інструкцію для медичного застосування лікарського засобу, який призначив лікар з метою виявлення можливої взаємодії з препаратом Белара^®.

Лабораторні дослідження

Застосування контрацептивних стероїдів може впливати на результати окремих лабораторних аналізів, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок; а також рівень транспортних білків плазми, таких як кортикостероїдзв’язувальний глобулін і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, а також параметри вуглеводного обміну, коагуляції і фібринолізу. Зміни зазвичай відбуваються у межах нормальних значень лабораторних показників.