Депо-провера сусп. д/ін. 150мг/мл фл. 3.3мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДЕПО-ПРОВЕРА^®

(DEPO-PROVERA^®)

Склад

діюча речовина: медроксипрогестерону ацетат.

1 флакон містить медроксипрогестерону ацетату 500 мг;

1 мл суспензії містить медроксипрогестерону ацетату 150 мг;

допоміжні речовини: полісорбат 80, метилпарабен (E 218), пропілпарабен (E 216), поліетиленгліколь 3350, натрію хлорид, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Суспензія для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: суспензія білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Гестагени. Код АТХ G03D A02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Медроксипрогестерону ацетат – це синтетичний прогестин, який за своєю структурою нагадує ендогенний гормон прогестерон. Спостерігалася така його фармакологічна дія на ендокринну систему:

• пригнічення синтезу гіпофізарних гонадотропних гормонів (фолікулостимулюючого гормону та лютеїнізуючого гормону);
• зниження рівнів адренокортикотропного гормону та гідрокортизону в крові;
• зниження рівня циркулюючого тестостерону;
• зниження рівня циркулюючого естрогену (внаслідок пригнічення синтезу фолікулостимулюючого гормону і ферментної індукції редуктази у печінці, що призводить до збільшення кліренсу тестостерону і, як наслідок, до зниження перетворення андрогенів в естрогени).

Усе це призводить до низки фармакологічних ефектів, описаних нижче.

Контрацепція.

Медроксипрогестерону ацетат при його парентеральному застосуванні жінками у рекомендованій дозі пригнічує секрецію гонадотропних гормонів, що запобігає дозріванню фолікула та настанню овуляції і спричиняє згущення цервікального слизу, що перешкоджає попаданню сперми в матку.

Гінекологія.

Медроксипрогестерону ацетат при його пероральному або парентеральному застосуванні у рекомендованих дозах жінками з достатнім рівнем ендогенного естрогену призводить до перетворення проліферативного ендометрія у секреторний. Відмічено його андрогенні та анаболічні ефекти, але очевидно, що цей лікарський засіб не має значної естрогенної активності. При парентеральному застосуванні медроксипрогестерону ацетат пригнічує утворення гонадотропних гормонів, що запобігає дозріванню фолікула та настанню овуляції. Доступні на сьогоднішній день дані свідчать про те, що цього не відбувається при щоденному одноразовому прийомі звичайної рекомендованої пероральної добової дози.

Онкологія.

Медроксипрогестерону ацетат має протипухлинну активність. При застосуванні у високих дозах (перорально або внутрішньом’язово), медроксипрогестерону ацетат є ефективним у паліативному лікуванні злоякісних гормонозалежних новоутворень.

Клінічні дослідження.

• Дослідження мінеральної щільності кісткової тканини.

Зміни мінеральної щільності кісткової тканини у дорослих жінок.

У ході нерандомізованого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дані дорослих жінок, які отримували ін’єкції препарату Депо-Провера® (внутрішньом’язово у дозі 150 мг) з метою контрацепції протягом періоду до 5 років, з відповідними даними жінок, які не застосовували методи гормональної контрацепції, 42 учасниці, які застосовували ін’єкції препарату Депо-Провера®, завершили 5 років лікування та надали результати щонайменше одного вимірювання мінеральної щільності кісткової тканини протягом подальшого періоду спостереження після припинення застосування препарату Депо-Провера®. У жінок, які застосовували Депо-Провера®, зниження мінеральної щільності кісткової тканини спостерігалося протягом перших двох років застосування, у наступні роки зниження було незначним. Через 1, 2, 3, 4 і 5 років застосування середні значення змін мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта становили відповідно -2,86 %, -4,11 %, -4,89 %, -4,93 % і -5,38 %. Середнє зменшення мінеральної щільності кісткової тканини стегна у цілому та шийки стегна було приблизно однаковим. У жінок контрольної групи не спостерігалося значних змін мінеральної щільності кісткової тканини протягом того ж періоду часу.

Відновлення мінеральної щільності кісткової тканини після припинення лікування у дорослих жінок.

У тому ж дослідженні спостерігалося часткове відновлення мінеральної щільності кісткової тканини до показників початкового рівня протягом 2-річного періоду після завершення застосування ін’єкцій препарату Депо-Провера® (внутрішньом’язово у дозі 150 мг).

Після 5 років лікування із застосуванням ін’єкцій препарату Депо-Провера® (внутрішньом’язово у дозі 150 мг) у порівнянні з початковим рівнем середній відсоток змін мінеральної щільності кісткової тканини хребта, тазостегнового суглоба та шийки стегна становив -5,4%, -5,2% та -6,1% відповідно. В той час відповідні показники у жінок контрольної групи, які не одержували лікування протягом того самого проміжку часу, показали середні відхилення від початкового рівня +/- 0,5% або менше у тих самих відділах скелета. Через два роки після припинення застосування ін’єкцій препарату Депо-Провера® середні показники мінеральної щільності кісткової тканини хребта, тазостегнового суглоба та шийки стегна підвищилися у всіх трьох ділянках скелета, але недостатність зберігалася: -3,1%, -1,3% та -5,4% відповідно. У той самий проміжок часу у жінок контрольної групи спостерігалися такі середні зміни показника мінеральної щільності кісткової тканини хребта, тазостегнового суглоба та шийки стегна у порівнянні з початковим рівнем: 0,5%, 0,9% та -0,1% відповідно.

Зміни мінеральної щільності кісткової тканини у дівчат-підлітків (12-18 років).

Вплив препарату Депо-Провера® (застосовували внутрішньом’язово у дозі 150 мг) на мінеральну щільність кісткової тканини оцінювали протягом 240 тижнів (4,6 року) у відкритому непорівняльному клінічному дослідженні за участю 159 дівчат-підлітків (віком 12-18 років), які були відібрані для лікування препаратом Депо-Провера®; 114 з 159 учасниць застосовували препарат Депо-Провера® постійно (4 ін’єкції протягом кожного 60-тижневого періоду), а вимірювання мінеральної щільності кісткової тканини було проведено на 60 тижні. Мінеральна щільність кісткової тканини знижувалась протягом перших 2 років застосування та з незначними змінами протягом наступних років. Після 60 тижнів застосування препарату Депо-Провера® середній відсоток змін мінеральної щільності кісткової тканини хребта, тазостегнового суглоба та шийки стегна у порівнянні з початковим рівнем становив -2,5%, -2,8% та -3,0% відповідно. Всього 73 учасниці продовжили застосування препарату Депо-Провера® протягом 120 тижнів; середній відсоток змін мінеральної щільності кісткової тканини хребта, тазостегнового суглоба та шийки стегна у порівнянні з початковим рівнем становив -2,7%, -5,4% та -5,3% відповідно. Всього 28 учасниць продовжили застосування препарату Депо-Провера® протягом 240 тижнів; середній відсоток змін мінеральної щільності кісткової тканини хребта, тазостегнового суглоба та шийки стегна у порівнянні з початковим рівнем становив -2,1%, -6,4% та -5,4% відповідно.

Відновлення мінеральної щільності кісткової тканини після припинення лікування у підлітків.

У тому ж самому дослідженні 98 підлітків-учасниць отримали щонайменше 1 ін’єкцію препарату Депо-Провера® та надали результат щонайменше одного вимірювання мінеральної щільності кісткової тканини протягом подальшого періоду спостереження після припинення застосування препарату Депо-Провера®за умови лікування препаратом Депо-Провера® протягом періоду до 240 тижнів (еквівалент 20 ін’єкцій препарату Депо-Провера®) та протягом подальшого періоду спостереження після завершення лікування до 240 тижнів після введення останньої ін’єкції препарату Депо-Провера®. Медіана кількості ін’єкцій, отриманих протягом фази лікування, - 9. На момент введення останньої ін’єкції препарату Депо-Провера®відсоток змін мінеральної щільності кісткової тканини хребта, тазостегнового суглоба та шийки стегна у порівнянні з початковим рівнем становив -2,7%, -4,1% та -3,9% відповідно. З часом ці середні показники недостатності мінеральної щільності кісткової тканини повністю нівелювалися після припинення застосування препарату Депо-Провера®. Для повного відновлення поперекового відділу хребта знадобився 1 рік, для тазостегнового суглоба -4,6 року, шийки стегна -3,4 року. Із більш повільним відновленням пов’язували довшу тривалість лікування та паління (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота випадків переломів у жінок при застосуванні препарату Депо-Провера® для ін’єкцій (150 мг внутрішньом’язово) або без застосування препарату жінкам репродуктивного віку.

У Великій Британії було проведено ретроспективне когортне дослідження за участю 312 395 жінок, які користуються засобами контрацепції. Метою дослідження було оцінити зв’язок між ін’єкціями препарату Депо-Провера® та частотою переломів. Порівнювали частоту випадків переломів до та після початку застосування препарату Депо-Провера®, а також між жінками, які застосовували препарат Депо-Провера®, і тими, хто застосовував інші методи контрацепції при відсутності підтвердженого застосування препарату Депо-Провера®. Серед жінок, які застосовували препарат Депо-Провера®, використання препарату не пов’язували з підвищенням ризику виникнення переломів (співвідношення числа випадків = 1,01, 95% ДІ (довірчий інтервал) 0,92-1,11, у порівнянні з періодом спостереження до 2 років, що передував застосуванню препарату Депо-Провера®). Однак жінки, які застосовували препарат Депо-Провера®, мали більшу кількість переломів у порівнянні з тими, хто не застосовував даний препарат, як після першого застосування зазначеного контрацептиву (співвідношення числа випадків = 1,23, 95% ДІ 1,16-1,30), так і до нього (співвідношення числа випадків = 1,28, 95% ДІ 1,07-1,53).

Окрім того, переломи специфічних ділянок кісток, характерних для остеопоротичних переломів (хребет, стегно, таз), не були більш частими у жінок, які застосовували Депо-Провера®, у порівнянні з тими жінками, які не застосовували даний препарат (співвідношення числа випадків = 0,95, 95% ДІ 0,74-1,23), також не було виявлено жодних доказів того, що більш тривале застосування препарату Депо-Провера®(протягом 2 років або довше) спричиняє більш високий ризик переломів у порівнянні із застосуванням протягом періоду менше ніж 2 роки.

Дані демонструють, що жінки, які застосовують препарат Депо-Провера®, мають завідомо інші профілі ризику розвитку переломів у порівнянні з тими жінками, які не застосовують даний препарат, з причин, не пов’язаних із застосуванням препарату Депо-Провера®.

Максимальний період спостереження у цьому дослідженні становив 15 років, тому можливі ефекти препарату Депо-Провера®, що можуть виходити за межі 15 років періоду спостереження, не можуть бути встановлені.

• Дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок».

Дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок» з вивчення комбінованих кон’югованих естрогенів (0,625 мг)/медроксипрогестерону ацетату (2,5 мг) для оцінки ризиків і переваг цієї комбінованої терапії порівняно з плацебо щодо запобігання розвитку певних хронічних захворювань проводилося за участю 16608 жінок у періоді постменопаузи віком 50–79 років з інтактною маткою на вихідному рівні. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку ішемічної хвороби серця (нелетальний інфаркт міокарда і летальний наслідок, пов’язаний з ішемічною хворобою серця), а інвазивний рак молочної залози розглядався як первинний небажаний наслідок. Дослідження припинили достроково у період подальшого спостереження, який у середньому становив 5,2 року (запланована тривалість 8,5 року), оскільки, відповідно до заздалегідь встановленого критерію припинення дослідження, підвищений ризик розвитку раку молочної залози і серцево-судинних подій переважив зазначену користь, включену до «загального показника» (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія кон’югованими естрогенами/ медроксипрогестерону ацетатом спричиняла значне зменшення частоти переломів внаслідок остеопорозу (23 %) і загальної частоти переломів (24 %).

• Дослідження «Мільйон жінок».

Дослідження «Мільйон жінок» було проспективним когортним дослідженням, яке проводилося у Великобританії за участю 1 084 110 жінок віком 50-64 роки, з яких 828 923 через якийсь час після настання менопаузи були включені до основного аналізу ризику розвитку раку молочної залози у зв’язку з проведенням гормональної терапії. У цілому 50 % досліджуваної популяції у певний момент часу застосовували гормональну терапію. Жінки, які отримували гормональну терапію на вихідному рівні, застосовували лікарські засоби, що містили лише естроген (41 %) або комбінацію естрогену та прогестину (50 %). Середня тривалість періоду подальшого спостереження становила 2,6 року для аналізу частоти розвитку раку і 4,1 року для аналізу смертності (див. розділ «Особливості застосування»).

• Дослідження «Серце та замісна терапія естрогеном/прогестином» (Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies)

Дослідження впливу замісної терапії естрогеном/прогестином на серце (дослідження HERS і HERS II) являли собою 2 рандомізованих проспективних дослідження з вторинної профілактики, які вивчали довготривалі ефекти пероральної безперервної комбінованої терапії кон’югованими естрогенами/ медроксипрогестерону ацетатом (0,625 мг кон’югованих естрогенів і 2,5 мг медроксипрогестерону ацетату) у жінок з ішемічною хворобою серця в період постменопаузи (див. розділ «Особливості застосування»). У це дослідження було включено 2763 жінки з інтактною маткою, середній вік яких 66,7 року, у періоді постменопаузи. Середня тривалість періоду подальшого спостереження становила 4,1 року для дослідження HERS і 2,7 року додатково (усього 6,8 року) для дослідження HERS ІІ (див. розділ «Особливості застосування»).

• Дослідження пам’яті у рамках «Ініціативи щодо здоров’я жінок».

Дослідження пам’яті у рамках «Ініціативи щодо здоров’я жінок», яке було піддослідженням «Ініціативи щодо здоров’я жінок», включало 4532 переважно здорових жінки віком від 65 до 79 років у періоді постменопаузи та оцінювало вплив терапії кон’югованими естрогенами/ медроксипрогестерону ацетатом (0,625 мг кон’югованих естрогенів і 2,5 мг медроксипрогестерону ацетату) або лише кон’югованими естрогенами (0,625 мг) на частоту можливого розвитку деменції порівняно з плацебо. Середня тривалість періоду подальшого спостереження становила 4,05 року для групи застосування кон’югованих естрогенів/ медроксипрогестерону ацетату (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після внутрішньом’язового введення медроксипрогестерону ацетат повільно вивільняється, що забезпечує низькі, але постійні рівні в крові. Одразу після внутрішньом’язового введення медроксипрогестерону ацетату в дозі 150 мг/мл його рівні в плазмі крові становили 1,7±0,3 нмоль/л. Через 2 тижні ці рівні становили 6,8±0,8 нмоль/л. Після внутрішньом’язового введення середній час досягнення пікової концентрації становив приблизно 4-20 діб. Концентрація медроксипрогестерону ацетату в сироватці крові поступово знижується і залишається на відносно постійному рівні (приблизно 1 нг/мл) впродовж 2-3 місяців. Рівні лікарського засобу в крові можуть визначатися протягом 7-9 місяців після внутрішньом’язового введення препарату.

Розподіл. Медроксипрогестерону ацетат приблизно на 90-95 % зв’язується з білком. Об’єм розподілу становить 20±3 літри. Медроксипрогестерону ацетат проникає крізь гематоенцефалічний і плацентарний бар’єри (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). У грудному молоці жінок, які годували груддю і отримували внутрішньом’язові ін’єкції медроксипрогестерону ацетату в дозі 150 мг, визначалися низькі рівні медроксипрогестерону ацетату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Біотрансформація. Медроксипрогестерону ацетат метаболізується в печінці.

Виведення. Період напіввиведення після одноразового внутрішньом’язового введення препарату становить приблизно 6 тижнів. Медроксипрогестерону ацетат переважно виводиться з калом шляхом біліарної секреції. Близько 30 % внутрішньом’язово введеної дози виводиться з сечею через 4 доби.

Показання

Контрацепція.

Гінекологія:

• лікування ендометріозу;
• лікування вазомоторних симптомів у період менопаузи.

Онкологія:

• рецидивуючий та/або метастатичний рак молочної залози;
• рецидивуючий та/або метастатичний рак ендометрія;
• рецидивуючий та/або метастатичний рак нирок;
• метастатичний рак передміхурової залози.

Протипоказання

Застосування медроксипрогестерону ацетату протипоказано пацієнтам з такими станами:

• встановлена або ймовірна вагітність;
• недіагностована вагінальна кровотеча;
• тяжке порушення функції печінки;
• відома гіперчутливість до діючої речовини (медроксипрогестерону ацетату) або інших компонентів лікарського засобу;
• активний тромбофлебіт, наявність тромбоемболічних розладів на даний час або в анамнезі, цереброваскулярне захворювання. 

Додаткове протипоказання при застосуванні препарату в гінекології:

• відоме або підозрюване злоякісне новоутворення молочної залози;

Додаткове протипоказання при застосуванні препарату з метою контрацепції:

• відоме або підозрюване гормонозалежне злоякісне новоутворення молочної залози або статевих органів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Аміноглютетимід при його одночасному застосуванні з високими дозами медроксипрогестерону ацетату перорально може значно знижувати концентрацію медроксипрогестерону ацетату в сироватці крові. Пацієнтів, які приймають високі дози медроксипрогестерону ацетату перорально, слід попередити про можливість зниження його ефективності при одночасному застосуванні аміноглютетиміду.

Медроксипрогестерону ацетат може потенціювати або зменшувати ефекти похідних кумарину. Медроксипрогестерону ацетат є антагоністом антикоагулянтної активності феніндіону.

Медроксипрогестерону ацетат в умовах in vitro метаболізується переважно шляхом гідроксилювання за допомогою CYP3A4. Досліджень специфічної взаємодії з іншими лікарськими засобами для оцінки клінічних ефектів індукторів або інгібіторів CYP3A4 на медроксипрогестерону ацетат не проводилися, тому клінічні ефекти індукторів або інгібіторів CYP3A4 невідомі.

Особливості застосування

У разі неочікуваної вагінальної кровотечі під час терапії медроксипрогестерону ацетатом слід визначити причину кровотечі.

Застосування медроксипрогестерону ацетату може призвести до деякої затримки рідини в організмі, тому застосовувати препарат пацієнтам із супутніми захворюваннями, що можуть загостритись внаслідок такої затримки рідини, слід з обережністю.

Під час застосування медроксипрогестерону ацетату слід уважно спостерігати за станом пацієнтів, які в минулому отримували лікування з приводу клінічної депресії.

Застосування медроксипрогестерону ацетату у деяких пацієнтів супроводжується зниженням толерантності до глюкози, тому протягом застосування препарату необхідно уважно спостерігати за станом пацієнтів з цукровим діабетом.

При направленні зразків ендометріальної або ендоцервікальної тканини на дослідження слід попередити лаборанта про те, що пацієнт застосовував медроксипрогестерону ацетат.

Лікаря/лаборанта необхідно повідомити, що застосування медроксипрогестерону ацетату може призвести до зниження рівня таких ендокринних біомаркерів:

• стероїдів у плазмі крові/ сечі (наприклад кортизолу, естрогену, прегнанедіолу, прогестерону, тестостерону);
• гонадотропних гормонів у плазмі крові/ сечі (наприклад лютеїнізуючого гормону та фолікулостимулюючого гормону);
• глобуліну, що зв’язує статеві гормони.

При раптовій частковій або повній втраті зору або раптовій появі проптозу, диплопії чи мігрені не слід застосовувати препарат повторно до проведення огляду пацієнта. Якщо під час огляду будуть виявлені ураження судин сітківки ока або набряк диска зорового нерва, застосування препарату слід припинити.

Хоча не встановлено, що застосування медроксипрогестерону ацетату спричиняє розвиток тромботичних або тромбоемболічних ускладнень, не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам з венозною тромбоемболією в анамнезі. Слід припинити лікування медроксипрогестерону ацетатом у разі розвитку венозної тромбоемболії під час його застосування.

Контрацепція/ендометріоз.

Втрата мінеральної щільності кісткової тканини.

Оскільки у період пременопаузи в жінок, які застосовують препарат Депо-Провера® тривалий час (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»), може спостерігатися втрата мінеральної щільності кісткової тканини, слід розглянути можливість проведення оцінки співвідношення ризик/користь, яка також включає оцінку втрати мінеральної щільності кісткової тканини, що спостерігається під час вагітності та/або в період годування груддю.

Застосування ін’єкцій медроксипрогестерону ацетату зменшує рівень естрогенів у сироватці крові у жінок у пременопаузі та пов’язане зі статистично значущою втратою мінеральної щільності кісткової тканини внаслідок пристосування метаболізму цієї тканини до зниженого рівня естрогенів. При збільшенні тривалості застосування препарату втрата кісткової тканини може бути більшою та може бути не повністю оборотною у деяких жінок.

Невідомо, чи застосування ін’єкцій препарату Депо-Провера® в пубертатному періоді та в підлітковому віці, критичному періоді для нарощування кісток, знижуватиме пікову кісткову масу. Як у дорослих жінок, так і у дівчат-підлітків зниження мінеральної щільності кісткової тканини під час лікування є в значній мірі оборотним процесом після припинення ін’єкцій препарату та посилення вироблення естрогену в яєчниках. Після припинення застосування препарату Депо-Провера® у підлітків повне відновлення мінеральної щільності кісткової тканини триває 1 рік для поперекового відділу хребта, 4,6 року для тазостегнового суглоба та 3,4 року для шийки стегнової кістки (див. розділ «Фармакодинаміка»).

За мінеральною щільністю кісткової тканини у дорослих спостерігали протягом 2 років після припинення ін’єкцій препарату Депо-Провера®; було відмічено часткове відновлення середньої мінеральної щільності кісткової тканини тазостегнового суглоба, шийки стегнової кістки та поперекового відділу хребта (див. розділ «Фармакодинаміка»). Масштабне обсерваційне дослідження жінок, які використовували контрацептиви, показало, що ін’єкції препарату Депо-Провера® не впливають на ризик остеопоротичних або неостеопоротичних переломів у жінок (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Зміни мінеральної щільності кісткової тканини у дорослих жінок після 6 місяців лікування ендометріозу.

У ході 2 клінічних досліджень за участю 573 дорослих жінок з ендометріозом порівнювали вплив на мінеральну щільність кісткової тканини 6-місячного застосування медроксипрогестерону ацетату підшкірно з впливом 6-місячного застосування лейпроліду. Після закінчення лікування за пацієнтками далі спостерігали протягом наступних 12 місяців.

Частка пацієнток зі зниженням мінеральної щільності кісткової тканини на рівні 5 % або вище була статистично значущо більшою у групі застосування лейпроліду порівняно з групою застосування медроксипрогестерону ацетату підшкірно у кожному часовому відрізку (див. таблицю нижче).

Частка пацієнток зі зниженням мінеральної щільності кісткової тканини на рівні 5 % або вище від вихідного рівня після 6-місячного застосування медроксипрогестерону ацетату підшкірно або лейпроліду та через 6 місяців після припинення лікування (дослідження 268 та 270, об’єднані).

* n – кількість пацієнток зі зменшенням мінеральної щільності кісткової тканини на рівні ³ 5 %; N – загальна кількість пацієнток.

** хі-квадрат.

За результатами аналізу співвідношення ризик/користь застосування ін’єкцій медроксипрогестерону ацетату слід розглянути можливість застосування інших методів контролю народжуваності або лікування ендометрія жінкам, які мають такі фактори ризику розвитку остеопорозу:

• хронічне вживання алкоголю та/або паління;
• хронічне застосування лікарських засобів, що можуть зменшувати кісткову масу, таких як протисудомні засоби або кортикостероїди;
• низький індекс маси тіла або харчові розлади, наприклад нервова анорексія або булімія;
• захворювання, пов’язане з порушенням метаболізму кісткової тканини;
• численні випадки остеопорозу в сімейному анамнезі.

Усім пацієнткам рекомендується вживати кальцій і вітамін D у достатній кількості.

Контрацепція.

У більшості жінок, які застосовують суспензію медроксипрогестерону ацетату для ін’єкцій, спостерігаються порушення характеру менструальної кровотечі (наприклад нерегулярні або непрогнозовані кровотечі/кровомазання, рідко – інтенсивні або тривалі кровотечі). При продовженні застосування суспензії медроксипрогестерону ацетату для ін’єкцій у все меншої кількості жінок спостерігаються нерегулярні кровотечі та у все більшої кількості жінок – аменорея.

У рамках довготривалого спостереження типу випадок-контроль при застосуванні суспензії медроксипрогестерону ацетату для ін’єкцій відмічалося незначне підвищення або відсутність підвищення загального ризику розвитку раку молочної залози і відсутність підвищення загального ризику розвитку раку яєчників, печінки або шийки матки, а також тривалий захисний ефект – зниження ризику розвитку раку ендометрія.

Суспензія медроксипрогестерону ацетату для внутрішньом’язових ін’єкцій має тривалий контрацептивний ефект. Медіана періоду контрацепції після останньої ін’єкції препарату для тих, хто завагітнів, становить 10 місяців з діапазоном 4–31 місяць і не залежить від тривалості застосування.

Під час лікування медроксипрогестерону ацетатом жінки були схильні до збільшення маси тіла.

У разі розвитку жовтяниці слід розглянути можливість не застосовувати повторно даний лікарський засіб.

Пацієнток необхідно проінформувати про те, що суспензія медроксипрогестерону ацетату не захищає від ВІЛ-інфекції (СНІДу) або інших захворювань, що передаються статевим шляхом.

Гінекологія.

Лікування вазомоторних симптомів у період менопаузи/Протидія ендометріальним ефектам естрогену в жінок у період менопаузи, які лікуються естрогеном (гормональна терапія)

Інші дози пероральних кон’югованих естрогенів з медроксипрогестерону ацетатом та інші комбінації і лікарські форми при проведенні гормональної терапії (ГТ) не вивчалися у ході клінічного дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок» (див. розділ «Фармакологічні властивості»), і за відсутності порівнянних даних такі ризики слід оцінювати як подібні.

Рак молочної залози.

Під час декількох епідеміологічних досліджень у жінок, які отримували ін’єкції депо-прогестогенів, не спостерігалося підвищення загального ризику розвитку раку молочної залози порівняно з жінками, які їх не отримували. Однак у жінок, які на цей час отримували ін’єкції депо-прогестогенів або отримували їх лише кілька років тому, спостерігалося підвищення відносного ризику (наприклад 2,0 у рамках одного дослідження). Ґрунтуючись на цих даних, неможливо зробити висновок, чи є підвищення частоти діагностування раку молочної залози у жінок, які у цей час отримують таке лікування, наслідком більш уважного спостереження за такими жінками, біологічного ефекту ін’єкційних прогестогенів або комбінації цих факторів.

Серцево-судинні розлади.

Естрогени у комбінації з прогестинами або без них не слід застосовувати для профілактики серцево-судинних захворювань. У рамках декількох рандомізованих проспективних досліджень довготривалих ефектів (див. розділ «Спосіб застосування та дози») комбінованих схем лікування естрогеном/прогестином у жінок у період постменопаузи повідомлялося про підвищення ризику розвитку серцево-судинних подій, таких як інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця, інсульт і венозна тромбоемболія.

• Захворювання коронарних артерій

Рандомізовані контрольовані дослідження не свідчать про користь безперервного комбінованого застосування кон’югованого естрогену і медроксипрогестерону ацетату для серцево-судинної системи. 2 великі клінічні дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок» щодо застосування кон’югованих естрогенів і медроксипрогестерону ацетату і дослідження впливу замісної терапії естрогеном/прогестином на серце (див. розділ «Фармакодинаміка») продемонстрували можливість підвищення ризику розвитку серцево-судинних захворювань у перший рік лікування і відсутність загальних переваг цієї терапії.

У рамках дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок» з вивчення кон’югованих естрогенів і медроксипрогестерону ацетату у жінок, які застосовували кон’юговані естрогени/ медроксипрогестерону ацетат, спостерігалося підвищення ризику розвитку ускладнень ішемічної хвороби серця (які визначалися як нелетальний інфаркт міокарда та смерть, пов’язана з ішемічною хворобою серця) порівняно з жінками, які отримували плацебо (37 порівняно з 30 на 10000 пацієнто-років). Підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії спостерігався у перший рік і зберігався протягом усього періоду спостереження (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

• Інсульт.

У ході клінічного дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок» з вивчення кон’югованих естрогенів і медроксипрогестерону ацетату у жінок, які застосовували кон’юговані естрогени/ медроксипрогестерону ацетат, спостерігалося підвищення ризику розвитку інсульту порівняно з таким у жінок, які отримували плацебо (29 порівняно з 21 на 10000 пацієнто-років). Підвищений ризик спостерігався у перший рік і зберігався протягом усього періоду спостереження (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

• Венозна тромбоемболія/емболія легеневої артерії.

Гормональна терапія пов’язана з вищим відносним ризиком розвитку венозної тромбоемболії, тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневої артерії. У ході клінічного дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок» з вивчення кон’югованих естрогенів і медроксипрогестерону ацетату у жінок, які застосовували кон’юговані естрогени/ медроксипрогестерону ацетат, спостерігалася вдвічі більша частота розвитку венозної тромбоемболії, включаючи тромбоз глибоких вен та емболію легеневої артерії, порівняно з жінками, які отримували плацебо. Підвищений ризик спостерігався у перший рік і зберігався протягом усього періоду спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Деменція.

Дослідження пам’яті у рамках «Ініціативи щодо здоров’я жінок» (див. розділ «Фармакологічні властивості»), яке було додатковим дослідженням «Ініціативи щодо здоров’я жінок» з вивчення кон’югованих естрогенів і медроксипрогестерону ацетату, продемонструвало підвищення ризику можливого розвитку деменції у жінок віком від 65 років у період постменопаузи. Окрім того, застосування кон’югованих естрогенів/ медроксипрогестерону ацетату не запобігало розвитку когнітивних порушень легкого ступеня у цих жінок. Не рекомендується застосовувати гормональну терапію для профілактики деменції або когнітивних порушень легкого ступеня жінкам віком від 65 років.

Рак яєчників.

У ході деяких епідеміологічних досліджень поточне застосування лише естрогенів або естрогенів у комбінації з прогестинами жінками в період постменопаузи впродовж п’яти років або більше було пов’язане з підвищеним ризиком розвитку раку яєчників. Застосування лише естрогенів або естрогенів у комбінації з прогестинами у минулому не супроводжувалося підвищенням ризику розвитку раку яєчників. Інші дослідження не продемонстрували наявності значущого зв’язку між цими факторами. У рамках дослідження «Ініціатива щодо здоров’я жінок» з вивчення кон’югованих естрогенів і медроксипрогестерону ацетату повідомлялося, що естроген у комбінації з прогестином підвищував ризик розвитку раку яєчників, але цей ризик не був статистично значущим. У ході одного дослідження жінки, які отримували замісну гормональну терапію, мали підвищений ризик розвитку летального раку яєчників.

Рекомендації щодо збору анамнезу та медичного огляду.

Перед початком будь-якої гормональної терапії слід зібрати повний медичний і сімейний анамнез. Під час медичних оглядів у рамках підготовки до лікування і періодичних медичних оглядів потрібно приділяти особливу увагу вимірюванню артеріального тиску, обстеженню грудей, живота і органів таза (з цитологічним дослідженням шийки матки).

Після застосування одноразової або багаторазових доз медроксипрогестерону ацетату у вигляді ін’єкцій може спостерігатися тривала ановуляція з аменореєю та/або нерегулярними менструаціями.

Онкологія.

Медроксипрогестерону ацетат може спричиняти розвиток кушингоїдних симптомів.

У деяких пацієнтів, які застосовують медроксипрогестерону ацетат, можливе пригнічення функції надниркових залоз. Медроксипрогестерону ацетат може знижувати рівні адренокортикотропного гормону та гідрокортизону в крові.

Лікаря/персонал лабораторії необхідно проінформувати про те, що, окрім ендокринних біомаркерів, перелік яких надається в розділі «Особливості застосування», застосування медроксипрогестерону ацетату за онкологічними показаннями може також спричиняти розвиток часткової недостатності надниркових залоз (зниження реакції гіпофізарно-адреналової системи) під час проведення проби з метирапоном. Таким чином, оцінку здатності кори надниркових залоз реагувати на адренокортикотропний гормон слід провести до застосування метирапону.

Після застосування одноразової або багаторазових доз медроксипрогестерону ацетату у вигляді ін’єкцій може спостерігатися тривала ановуляція з аменореєю та/або нерегулярними менструаціями.

Зниження мінеральної щільності кісткової тканини.

Досліджень впливу на мінеральну щільність кісткової тканини пероральних форм медроксипрогестерону ацетату або парентеральних форм медроксипрогестерону ацетату у високих дозах (наприклад, при застосуванні за онкологічними показаннями) не проводилося. Проведення оцінки мінеральної щільності кісткової тканини може бути доцільним для деяких пацієнтів, які застосовують медроксипрогестерону ацетат впродовж тривалого часу (див. вище «Втрата мінеральної щільності кісткової тканини»).

Інформація про допоміжні речовини.

У 1 мл препарату Депо-Провера® міститься менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто, по суті, це препарат, який не містить натрію.

Препарат Депо-Провера® містить допоміжні речовини про